Pesquisadores do NIMHANS, Bengaluru, lançaram uma nova luz sobre os primeiros eventos moleculares que podem desencadear a doença de Parkinson (DP), propondo uma mudança na teoria convencional que orientou o desenvolvimento de medicamentos durante décadas.
O seu estudo sugeriu que alterações químicas específicas da doença na α-sinucleína (αSyn) – uma proteína fortemente ligada à doença de Parkinson – podem promover o aprisionamento de várias proteínas celulares, semeando a formação de corpos de Lewy (depósitos de proteínas nas células nervosas do cérebro) muito antes do aparecimento de agregados proteicos visíveis. Os corpos de Lewy são uma marca patológica da DP e distúrbios relacionados, como Demência com Corpos de Lewy (DLB) e Atrofia de Sistemas Múltiplos (MSA).
Liderado por Padavattan Sivaraman, professor adicional no departamento de biofísica, com Sneha Jos, bolsista de doutorado, como autora principal, o estudo foi publicado em Biologia das Comunicações (portfólio Nature) em 8 de janeiro. Foi realizado em colaboração com pesquisadores do BRIC-inSTEM, MAHE-Bengaluru, e CSIR-IMTECH, Chandigarh.
Além do modelo de ‘agregação’
O Parkinson, o segundo distúrbio neurodegenerativo mais comum depois do Alzheimer, é caracterizado pela perda de neurônios produtores de dopamina e pelo acúmulo de inclusões ricas em αSyn. Durante décadas, os esforços científicos concentraram-se no bloqueio da agregação de αSyn em fibrilas, considerada a principal causa da doença. No entanto, os medicamentos concebidos com base neste princípio falharam repetidamente nos ensaios clínicos.
“Nossas descobertas sugerem que interações incorretas precoces e específicas da doença dos monômeros αSyn podem ser eventos-chave que iniciam a montagem do corpo de Lewy”, disse o Dr. Sivaraman, observando que a modificação do foco terapêutico pode abrir novos caminhos para o tratamento da doença.
A equipe de pesquisadores examinou duas modificações pós-traducionais ligadas ao Parkinson, comumente encontradas em tecidos cerebrais doentes – truncamento C-terminal (ΔC) e fosforilação da serina-129 (pS129). Essas modificações alteram a carga e a estrutura da proteína, expondo regiões pegajosas que estimulam a ligação indesejada às proteínas. Utilizando ensaios biofísicos, os investigadores observaram que a αSyn modificada apresentava ligação ampla e promíscua com proteínas celulares não relacionadas, ao contrário das interações mais específicas observadas com a variante regular, comportando-se como “adesivos” moleculares.
Com base nessas observações, os autores propuseram que os monômeros αSyn modificados pela doença podem atuar como estruturas que recrutam diversas proteínas e organelas em aglomerados densos, explicando potencialmente a nucleação e o crescimento dos corpos de Lewy. Estudos ultraestruturais anteriores mostrando αSyn truncado em núcleos de corpos de Lewy e αSyn fosforilado na periferia apoiam esta visão.
“Isso abre uma nova dimensão. Em vez de focar apenas nas propriedades de fibrilação, as terapias também devem ter como objetivo prevenir o comportamento de ligação anormal das variantes αSyn modificadas pela doença”, disse o Dr.
Por que isso é importante
No rápido envelhecimento da população da Índia, a doença de Parkinson é uma causa de preocupação significativa. Não só se espera que a doença aumente com o aumento da população idosa, como também há uma onda crescente de doença de Parkinson de início precoce.
Na Índia, a idade média de diagnóstico é de 51 anos, quase 10 anos antes da média world de 60 anos, e em conjunto isto pode significar um fardo significativo da doença num futuro próximo, tornando essential a investigação sobre esforços terapêuticos neste sentido.
Afirmando que as descobertas oferecem novas pistas sobre como o Parkinson pode começar a nível celular, o médico disse que o estudo explica como as alterações químicas na αSyn podem transformar uma proteína regular numa proteína que adere e retém outras proteínas, possivelmente desencadeando a formação de corpos de Lewy. O trabalho também reúne biofísica e patologia cerebral para explicar um enigma de longa knowledge sobre como essas estruturas de doenças se originam.
Os pesquisadores disseram que essas mudanças iniciais poderiam ser alvos melhores para medicamentos futuros, permitindo a intervenção antes que danos irreversíveis às células nervosas se instalem. O estudo se soma ao crescente corpo de trabalho do NIMHANS sobre a biologia da αSyn, incluindo descobertas recentes sobre seu papel nuclear como acompanhante de histonas, posicionando o instituto na vanguarda da pesquisa mecanicista do Parkinson.
Publicado – 17 de janeiro de 2026, 06h00 IST
